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第5のがん治療法とは何か

第5のがん治療法とは、がん細胞が好んで食べる「トロイの木馬」分子にがん細胞を探知したり退治したりする「武器」としての機能性分子を先導させて、がんを治療する方法です。機能性分子は、さまざまな物理学的、あるいは化学的な方法を用いて活性化させます。

第5のがん治療法とは何か

図1:第5のがん治療法を「トロイの木馬」になぞらえて示す。

がん治療に、革命が起きつつあります。従来の3つのがん治療法(第1の方法=「外科手術」、第2の方法=「抗がん剤などの薬物療法」、第3の方法=「放射線療法」)からなる標準治療に加えて、第4の方法=「免疫療法」(*1) が、本庶佑博士(現在京都大学・特別教授, 2018年ノーベル賞受賞)によって劇的な進化をとげました。これは、免疫を抑制するレセプターに蓋をするというやり方で免疫を活性化して治療効果を発揮するものです。

さらに近年、「光免疫療法」(*2) や「ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)」(*3) が、やはり日本人の手で実用化されました。これらを「第5のがん治療法」と呼びましょう。その際立った特徴は、がん細胞に選択的に結合し、あるいは取り込まれる分子とがん細胞にダメージを与える分子との結合物質を用いるということです。トロイア戦争でギリシャ軍がトロイア軍を攻略するため、武器をもつ兵をひそませて侵入させた「トロイの木馬」(*4)になぞらえると、がんが好んで結合したり細胞内に取り込んだりする「木馬」分子に「武器」となる分子を先導させる、という方法に他なりません(図1)。「木馬」分子と「武器」分子とは強い化学結合でつながっていて、たやすく切れません。

「光免疫療法」では「木馬」はがん選択性のある抗体であり「武器」は光感受性物質であって、抗体ががん細胞の表面に結合したあと赤外線を照射すると光感受性物質は爆弾のように破裂してがん細胞を破壊します。また「ホウ素中性子捕捉療法(BNCT)」では、質量数10のホウ素原子をぶらさげた「木馬」分子ががん細胞に取り込まれたあと中性子を照射すると中性子はホウ素原子に集中的に捕捉されてがん細胞を破壊します。いずれも日本で世界に先駆けて実用化されました。

オルバイオ法とは何か

オルバイオ法とは、「トロイの木馬」分子としてL-グルコースを用い、それに強い化学結合で細胞毒性を発揮する機能性分子をつないで、既存の抗がん剤に比べ、はるかに高い選択性でがん細胞にその機能性分子を取り込ませたのち、自然に、あるいは積極的に物理・化学的な方法を用いることにより機能性分子を活性化させ、がん細胞を退治し、がんを制御する方法です。

オルバイオ法とは何か

図2:D-グルコース(右)とL-グルコース(左)の化学構造。互いに鏡で写した構造をしている。

2010年に思いもよらない発見が日本で起きました。ブドウ糖として知られているD-グルコース(図2の右)はもちろんすべての細胞の主たる食料、つまりエネルギー源です。一方、その鏡写しの分子であるL-グルコース(図2の左)は自然界にはほとんど存在せず、細胞はこれを食料とは認識しません。ところが「がん細胞はこのL-グルコースに蛍光基を結合した分子をあたかも食料であるかのように認識し、選択的に取り込む ということが、山田勝也博士(現在弘前大学・オルバイオ共同研究講座特任教授)らによって発見されたのです。山田博士らは、L-グルコースに、緑色に光る蛍光基を結合させてこの発見を成し遂げました。さらに、青色に光る蛍光基を結合させるとがん細胞に取り込まれるのみならず、がん細胞に毒性を示すことも見出し特許を取得しました。この現象は、がん細胞を発見すると同時に治療する診断治療薬(Theranosticsと呼ばれます)として最も新しい候補です。蛍光基を結合したL-グルコースは、膵臓がんや胆道がん、卵巣がんなど「難治性のがんや生命予後の悪いがん」において、特に選択的にがん細胞に取り込まれることがわかり、まったく新しいがん診断方法が提案され特許取得されました。

オルバイオ法とは何か

図3: L-グルコースが、がんだけに取り込まれる仕組み。がん細胞には、通常のグルコー ス・トランスポーター (*5) の他に、チャネル様タンパク(Channel-Like Protein)(*6) と呼ば れる、がん細胞にだけL-グルコースが出入りできる入り口がある。

オルバイオ株式会社(ORBIO Corporation)は、この発見に基づいてL-グルコースを「木馬」分子とすることにより、第5のがん治療法をさらに一歩進める新しい治療法を開発しています。Lグルコースと適切に設計された「武器」分子とを結合させた新しい分子をオルバイオ分子と名付けます。このオルバイオ分子はがん細胞に対してこれまでにない高い選択性をもって取り込まれます。上手に設計された「武器」分子を引く「木馬」としてのL-グルコースは、がん細胞に取り込まれ、「武器」分子はたくさん内部に溜め込まれることになります。細胞内に侵入した武器分子は光ったり細胞毒性を発揮したりしますが、更に積極的に物理・化学的な方法を用いて「武器」分子を活性化させることにより、がん細胞を探知したり退治したりする。これがオルバイオ分子によるがん制御です。

このオルバイオ分子を用いるがん制御法、すなわち「オルバイオ法」の第1の特徴は、がん選択性が極めて高いことです。L-グルコースは、正常細胞には取り込まれません。しかし、図3で示すように、がん細胞に特異的に発現するチャネル様タンパク(Channel-Like Protein)(*6)を介して、多くの腺がん細胞、とりわけ膵臓がんや胆道がん、卵巣がんなど一般に難治性と言われるがんや、予後不良の子宮体がんや胃がんなどの細胞に高い選択性をもって取り込まれます。「オルバイオ法」の第2の特徴は、外科手術のようにがんがある程度大きくなってから除去する方法とは異なり、たった1個の細胞であっても「トロイの木馬」が効果を発揮し、叩くことができることです。
つまり細胞単位で治療が可能な方法です。
そのため非常に早期のステージと診断され、その後急速に進行するようながんを PET
やCT、MRIなどの最新の診断法を用いても見つからない段階で制御することが可能に
なります。

オルバイオ法とは何か

図4: マウス膵臓の腫瘍細胞からなる塊 a および b のうち(図A)、悪性腫瘍の特徴を示す大小不同 の核異型(図B)を呈する a のみが、蛍光L-グルコースを細胞内に強く取り込み(図C)、正常細胞もし くは良性腫瘍の特徴(図B)を示すbは、蛍光L-グルコースを取り込まない (図C ) 。
(Sasaki A. et al., Human Cell 29: 37-45, 2016より)。

さらには発見が遅く、ステージ4でがん細胞が切除不能進行・再発となった場合であったり、転移巣が小さすぎてPETなどを用いる画像検査では発見できない場合であったりしても、そのがん細胞がどこに潜んでいようとがん細胞が増殖するために格別に栄養素を求めている限り、その性質を逆手にとって蛍光を利用してこれを見つけ出し、あるいは「武器」分子を送り込むことができます。図4に、緑色の蛍光基を結合したL-グルコースが、膵臓の細胞のうち、悪性のがん細胞に選択的に取り込まれって緑色に光る実験例を示します。

抗がん剤との違いは何か

オルバイオ分子は、明確に役割分担されている2つ以上の分子の結合物質であり、正常細胞にはダメージを与えずに、がん細胞にだけ作用するように設計されます。

オルバイオ法とは何か

図5: 通常の薬と抗がん剤における有効な効果と副作用とを、投与量の関数として示した 概念図。

第5のがん治療法としてのオルバイオ法は、オルバイオ分子を用いて物理・化学的方法でその分子の一部を活性化させてがんを退治する方法ですから一見、抗がん剤による第2の方法との区別がつきません。

しかし、抗がん剤による第2の方法は、がん細胞も正常細胞も無差別に攻撃してがん細胞の増殖や転移を抑える治療薬であるため、正常細胞に対しても深刻な副作用をもたらします。すなわち、図5に示したように、一般に抗がん剤は、有効な効果が現れる量と、副作用の現れる量が極めて接近しています。抗がん剤の中でも「分子標的治療薬は特定のがん細胞に特異的に発現する分子に作用することで、がんの増殖を抑制する治療薬であることから、従来の抗がん剤と比較して副作用が小さいとされていますが、その特性から、作用するがんの種類が限られるという特徴があります。また「分子標的薬は、実際には正常細胞にも影響して、予想できない副作用が現れることがあります。

ところが、オルバイオ分子は、がんに選択的に取り込まれる分子(「木馬」)と、物理・化学的に活性化されてがんを光らせたり退治したりする分子(「武器」)との結合物質で、分子内の役割分担が行われているため、分子設計のコンセプトが明確であり、しかも前者の「木馬」分子には毒性がなく正常細胞には働かない安全な糖であるL-グルコースを用いるため、副作用の潜在性を考えうる限り小さく抑えることができます。

研究・開発領域

オルバイオ株式会社の研究・開発領域はL-グルコースを「木馬」分子とするがんの診断・治療の方法です。具体的には「武器」分子とその「木馬」との結合法を以下の3種類に集約して開発しています。

(1)Ⅰ型:蛍光発生作用 (可視化・診断)
(2)Ⅱ型:薬理作用   (薬理効果)
(3)Ⅲ型:ラジオ波照射 (発熱・焼灼効果)

用語集

1 免疫療法

免疫を強化してがん細胞にダメージを与える方法ですが、とくに本庶佑博士らが発見してノーベル賞につながった方法が有名です。これは、免疫を抑制する、PD-1と命名されたレセプターに蓋をして、自身の免疫力をあげることにより、がんに対抗する療法で、蓋の役割を担うたんぱく質として、本庶博士らはニボルマムを発見しました。このニボルマムは、2014年に小野薬品工業からオプジーボという商品名で発売が開始されました。

2 光免疫療法

米NIHの国立がん研究所(NCI)主任研究員の小林久隆博士らによって発明されたがん治療の方法で、楽天(三木谷浩史会長兼社長)がNIHからライセンス供与を受け、独占的に製造販売しています。「トロイの木馬」としてセツキシマブ(EGFR抗体)を用い、「武器」として光感受性物質IRDye® 700DXを用います。

3 ホウ素中性子捕捉療法(BNCT, Boron Neutron Capture Therapy)

ホウ素中性子捕捉療法(BNCT, Boron Neutron Capture Therapy)

中性子を照射し、がん組織に取り込まれた質量数10のホウ素との核反応によって発生するアルファ線とリチウム線によって、選択的にがん細胞にダメージを与えるがん治療法です。質量数10のホウ素が、高い中性子捕獲断面積(中性子捕捉能力)をもつことを利用して、1936年に米国で提唱され、日本では主として京都大学の原子炉で臨床研究がなされました。2012年、ステラファーマと住友重機械工業は京都大学原子炉実験所と連携して、世界初の加速器中性子源による治験を開始し、2016年、福島県の一般財団法人脳神経疾患研究所は南東北BNCT研究センターを設立し、住友重機械工業株式会社製の加速器BNCTシステムを用いて、脳腫瘍や頭頸部がんに対する治験を始めました。2020年、「切除不能な局所進行または局所再発の頭頸部がん」に対するBNCTの保険適用が開始しました。「トロイの木馬」はフェニルアラニンが良く用いられ、「武器」は質量数10のホウ素原子です。2021年4月に、ステラファーマはマザーズに上場しました。

4 トロイの木馬

ギリシア神話のトロイア戦争において、トロイアを陥落させるためにギリシア人が用いた装置のことです。木製で中に兵士が隠れることができるようになっていました。ウェルギリウスの『アエネーイス』によれば、10年に及ぶ包囲戦の末、オデュッセウスの命を受けたギリシア人が巨大な木馬を作り、オデュッセウス自身を含む隊員を中に隠してトロイアの町に引き入れたとされています。ここでは、「トロイの木馬」は比喩的に、「武器」をひそかにターゲットに引き入れる戦略を意味します。

5 グルコース・トランスポーター

ブドウ糖(専門用語でD-グルコースと言います)は、生物の最も基本的なエネルギー源・炭素源で、ほぼ全ての生物はD-グルコースを細胞内に取り込み、利用します。D-グルコースが哺乳動物細胞内に取り込まれる際には、脂質二重膜でできた細胞膜を通過する必要があります。しかし、そこそこ大きな形を持ち、かつ水溶性分子であるD-グルコースは、細胞膜を自由に通過できません。これを可能にするのがグルコーストランスポーターと呼ばれる、細胞膜を貫ぬくように存在するタンパク分子で、哺乳動物細胞のグルコーストランスポーターの代表はGLUTファミリーです。GLUTにはD-グルコースを結合する部位(サイト)があり、細胞膜の外側にあるD-グルコースは、まずこの結合サイトに結合します。するとGLUTが構造変化をおこし、細胞膜の外側に開いた構造から、細胞膜の内側に開いた構造となります。するとD-グルコースはもはや細胞膜の外側にでられなくなり、結合サイトからD-グルコースが解離する際には、細胞膜の内側へとはずれていくことになります。このように、D-グルコースが細胞外から細胞内に輸送されるプロセスにおいては、糖が結合サイトに適合する形状をもつことが極めて重要になります。D-グルコースを鏡に写した構造を持つL-グルコースは、この結合サイトに適合できないため、GLUTを通過できず、従って哺乳動物細胞内には取り込まれないと長年考えられ、教科書にもそのように書かれてきました。

6 チャネル様タンパク(Channel-Like Protein)

チャネルは膜貫通タンパクの一種で、ナトリウムイオンチャネルやカリウムイオンチャネルなどのイオンチャネルが代表例です。チャネルとトランスポーターの違いは、一般の生命科学研究者でもうまく説明できない場合が少なくないと思います。トランスポーターは、膜輸送タンパクに基質(膜輸送タンパクがグルコーストランスポーターであれば、基質はD-グルコース)が結合すると、細胞膜の外側にトランスポーター内の開口部と基質結合サイトを向けた状態から、細胞膜の内側に開口部と基質結合サイトを向けた状態に構造変化をおこします。その結果、開口部に細胞膜の外側から侵入し、結合サイトに結合した基質が、ついでタンパクから離れるときは、細胞膜の内側に離れてゆきます。結果として、細胞膜の外から中に基質が輸送されます。この方式は膜輸送タンパクの大きな構造変化を伴い、また一回に1個かせいぜい2個の基質しか輸送できないため、輸送に時間がかかります。これは船の座席に例えることができます。座席(すなわち結合サイト)が埋まっていれば、基質は座席があくまで船に乗れず、細胞外で待っていなければなりません。これに対して、チャネルは基質結合サイトを持たず、その代わり基質と相互作用するゲートと呼ばれる機構を持ち、トランスポーターよりはるかに高速に基質を輸送できるタンパクです。チャネル様タンパクという言葉は、チャネルに似た輸送様式をとるタンパクを意味しています。